通信作者:黎乐群教授
苏庭世医师
苏庭世，梁世雄，黎建绪，等.基于倾向性匹配对比外科手术与肝动脉化疗栓塞联合放疗治疗肝癌合并门静脉癌栓效果研究[J].中国实用外科杂志,,41(7):-,.
基于倾向性匹配对比外科手术与肝动脉化疗栓塞
联合放疗治疗肝癌合并门静脉癌栓效果研究
苏庭世a，梁世雄a，黎建绪a，向邦德b，吴飞翔b，马良b，
龚文锋b，叶甲舟b，钟鉴宏b，赵昌c，黄德佳c，黎乐群b
中国实用外科杂志,,41(7):-,
摘要目的对比分析外科手术与肝动脉化疗栓塞（TACE）+放疗（RT）治疗肝细胞癌（HCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的临床疗效。方法回顾性分析—年广西医院收治的接受TACE+RT治疗的37例HCC+PVTT病人和—年接受外科手术的例HCC合并PVTT病人的临床资料，倾向性评分配对后，共入组27对病人。采用Kaplan-Meier法计算生存并行log-rank检验。结果倾向性评分匹配前，外科手术组与TACE+RT组的生存时间相近（13.9个月vs.14.0个月，P=0.）；外科手术组1、2、3、5年总体生存率分别为52.8%、33.3%、27.9%和16.2%，而TACE+RT组为56.3%、33.4%、27.3%和17.7%。匹配后，外科手术组与TACE+RT组生存时间差异仍无统计学意义（10.0个月vs.13.0个月，P=0.）；外科手术组1、2、3、5年总体生存率为48.1%、33.3%、16.7%和11.1%，而TACE+RT组为51.6%、31.3%、22.3%和17.9%。按PVTT程氏分型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）进行亚组分析，外科手术组和TACE+RT组的生存差异均无统计学意义（P0.05）；外科手术组中Ⅰ型PVTT的生存优于Ⅱ、Ⅲ型PVTT（19.1个月vs.11.8个月，P=0.）。结论外科手术与TACE+RT治疗可切除的HCC合并PVTT病人的生存获益相近；手术切除可作为HCC合并Ⅰ型PVTT一线治疗方案，对于Ⅱ、Ⅲ型PVTT病人，TACE+RT可能是有效的一线治疗方案，但仍需进一步开展研究验证。
基金项目：国家自然科学基金（No.，No.）；广西省自然科学基金（No.GXNSFAA）；国家科技重大专项（No.ZX）；中华国际医学交流基金会-肿瘤精准放疗星火计划科研公益项目（No.-N-11-01）；广西八桂学者专项基金；广西医科大学杰出青年人才培养计划；广西高校高水平创新团队和卓越学者计划
作者单位：广西医院a.放疗科b.肝胆外科c.介入科，广西南宁
通信作者：黎乐群，E-mail：li_lequn
.net我国肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）病人数量庞大，每年的发病人数及死亡人数约占全球一半以上［1］。多数肝癌初诊时已属于中晚期，一项纳入例初诊肝癌病人的调查研究显示巴塞罗那（BCLC）分期B、C期分别占16.2%和53.6%［2］。30%~50%的初诊肝癌病人合并门静脉癌栓（portalveintumorthrombus，PVTT），其自然生存期为4.0~5.2个月［3-4］。BCLC指南仅推荐索拉非尼作为该类肝癌病人的一线方案，而在我国，除了系统治疗外，还推荐以手术、肝动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、放疗（radiotherapy，RT）为主的局部治疗作为HCC合并PVTT治疗手段［5］。近年，由程树群等提出的刘-程氏新分期将HCC合并PVTT分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，其中将能否手术切除原发病灶作为划分Ⅰ、Ⅱ期的主要依据，显示了外科手术在HCC合并PVTT治疗中的重要地位。但由于缺乏高级别循证医学证据，外科手术治疗HCC合并PVTT仍受到质疑。另一方面，韩国一项单中心随机对照临床试验证实TACE+RT治疗HCC合并大血管癌栓显著优于索拉非尼一线治疗［6］。鉴于此，本研究回顾性对比分析接受外科手术或TACE+RT治疗的HCC合并PVTT病人的生存结果，以探讨其一线治疗策略。1资料与方法1.1一般资料回顾性分析—年广西医院收治的接受TACE+RT治疗的37例HCC合并PVTT病人和—年接受外科手术的例HCC合并PVTT病人的临床资料。入组标准：（1）所有病人根据《原发性肝癌诊疗规范（年版）》临床或病理学诊断为HCC合并PVTT。（2）根据原发灶和PVTT可切除或可纳入同一放疗照射野内，并且PVTT的程氏分型为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型［7］。（3）肝功能Child-Pugh分级为A或B级。（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~1分。（5）初治方案为外科手术或TACE+RT。排除标准：（1）合并肝外淋巴结或组织器官转移。（2）PVTT程氏分型为Ⅳ型或下腔静脉癌栓。（3）肝功能Child-Pugh分级为C级。（4）初诊接受其他治疗。医院伦理委员会审批（No.LW055）。
1.2治疗方法
1.2.1TACE+RT病人接受选择性肝动脉造影以确定肿瘤的位置，确定肿瘤的供血动脉，碘油（5~15mL）作为药物载体和化疗药物混合，空白微球作为栓塞剂被灌注到肿瘤。行TACE后，间隔2~6周开始放疗。采用基于直线加速器放射治疗技术。肿瘤靶区（grosstumorvolume，GTV）由CT下可见肝内原发肿瘤区域和静脉癌栓的充盈缺损区域来定义；临床靶区（clinicaltargetvolume，CTV）根据原发性肿瘤病灶外扩0.5cm和静脉癌栓远端外扩0.5cm；计划靶区（plantargetvolume，PTV）是通过在CTV、GTV基础头脚方向外扩0.5~1.0cm的边界，在前后轴和侧轴上外扩0.5cm的边界来确定，遇到重要器官时适当避开。中位放疗剂量为52.0（36.5~64.0）Gy，分割次数为10~30次，每周照射3~5次［8］。
1.2.2手术方法全面探查肝脏，术中超声检查了解原发肿瘤情况，肝内有无子灶、肝内血管走行及癌栓分布情况。对于Ⅰ型PVTT病人，在切除原发病灶所在部位肝脏组织时，一并切除存在癌栓的门静脉分支；对于Ⅱ、Ⅲ型PVTT病人，先阻断癌栓远端门静脉主干和健侧门静脉一级分支，切开患侧门静脉二级分支或门静脉主干，完整切除癌栓或取净癌栓，无损伤线缝合。切除肿瘤及所在部位的肝脏后，松开门静脉阻断带，确定残肝断面门静脉分支残端有血流涌出，然后缝扎残肝断面门静脉分支残端。
1.3随访在治疗后1个月以及随后每3~6个月对生存的病人进行随访和生存评估。
1.4统计学处理采用R4.0.2软件进行数据分析。总生存期定义为从治疗日期到最终随访或死亡日期之间的时间跨度，采用Kaplan-Meier法计算生存，并进行log-rank检验。使用Studentt和Mann-WhitneyU检验分析连续变量，分类变量采用χ2检验和Fisher确切概率检验。倾向性评分匹配分析用于调整潜在的治疗分配失衡，手术组与TACE+RT组进行1:1比例匹配，以最大限度地将倾向评分匹配为0.1卡尺值，根据肿瘤数目、白蛋白、白蛋白-胆红素（ALBI）和PVTT程氏分型进行倾向性匹配。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2结果2.1基线资料比较外科手术病人与TACE+RT治疗病人的基线资料存在差异，包括PVTT程氏分型、白蛋白、肿瘤数目、ALBI值差异均有统计学意义（P均＜0.05），其中外科手术组的Ⅰ型PVTT病人占比明显高于TACE+RT组。倾向性评分配对后，共入组27对配对病人，组间的基线特征平衡（表1）。
2.2随访结果截至-11-19末次随访，共例（73.4%）追踪到死亡事件。其中TACE+RT组死亡30例，中位随访时间59.0（3~）个月；外科手术组死亡89例，中位随访时间30.0（3~66）个月。
2.3外科手术组与TACE+RT组病人生存情况比较倾向性评分匹配前，外科手术组与TACE+RT组的中位生存时间相近（13.9个月vs.14.0个月，P=0.）。外科手术组1、2、3、5年总体生存率分别为52.8%、33.3%、27.9%和16.2%，TACE+RT组为56.3%、33.4%、27.3%和17.7%（图1a）。匹配后，在27对配对良好病例中，外科手术组与TACE+RT组的生存时间差异无统计学意义（10.0个月vs.13.0个月，P=0.）。外科手术组1、2、3、5年总体生存率为48.1%、33.3%、16.7%和11.1%，TACE+RT组为51.6%、31.3%、22.3%和17.9%（图1b）。
2.4基于程氏分型的亚组分析Kaplan-Meier生存分析显示，外科手术与TACE+RT治疗HCC合并Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型PVTT病人的生存时间差异未见统计学意义（P均0.05）。见图2。外科手术组中PVTT分型对病人术后生存影响显著，Ⅰ型PVTT病人的术后生存明显优于Ⅱ、Ⅲ型病人（19.1个月vs.11.8个月，P=0.）；而在TACE+RT组中，不同PVTT分型病人治疗后的生存差异无统计学意义（P0.05）。见图3。
3讨论HCC合并PVTT病人的预后偏差，自然中位生存期为4.0~5.2个月［3-4］。本研究中，对于可切除HCC合并PVTT，TACE+RT组与外科手术组病人的生存差异无统计学意义，中位生存时间分别为14.0、13.9个月，提示TACE+RT可能作为HCC合并PVTT的潜在一线方案。外科手术组中Ⅰ型PVTT病人的生存明显优于Ⅱ、Ⅲ型病人，说明PVTT程氏分型与手术预后具有相关性，而在TACE+RT组不同分型PVTT病人生存差异无统计学意义，但由于TACE+RT组中Ⅰ型PVTT病人样本量偏小，仍需要扩大样本量进一步证实。近些年，放疗在HCC合并PVTT治疗中的重要作用逐步得到认可［9］。放疗在可切除HCC合并PVTT的新辅助和辅助治疗中均取得阳性结果。Wei等［10］的前瞻性研究发现，术前进行低剂量放疗（3Gy×6次）较直接手术治疗HCC合并Ⅱ、Ⅲ型PVTT可获得更好的生存结果，新辅助放疗+手术组病人的1、2年生存率分别为75.2%、27.4%，而直接手术组仅为43.1%、9.4%（P=0.）；Sun等［11］报道可手术切除的HCC合并PVTT病人可从辅助放疗中获益。本研究结果发现，外科手术作为HCC合并PVTT病人的一线治疗方案，其疗效并未显著优于TACE+RT，外科手术组Ⅰ型PVTT病人的生存明显优于Ⅱ、Ⅲ型病人，可作为Ⅰ型PVTT的一线治疗方案，而对于Ⅱ、Ⅲ型PVTT是否将外科手术作为一线治疗仍值得商榷。
笔者单位以往研究报道了对例不可手术中晚期肝癌病人应用三维适形大分割放疗，3个月后肿瘤客观反应率可达55%，中位生存时间为20个月，1、2、3年总体生存率分别为65%、43%、33%；合并PVTT和肝功能Child-Pugh分级是影响预后的独立因素，其中34例HCC合并PVTT病人的中位生存时间为8.0个月，1、2、3年总体生存率分别为44%、20%、10%［8］。Zeng等［12］对HCC+PVTT病例的回顾性研究显示，放疗组优于未行放疗组（8.0个月vs.4个月，P＜0.05）。我国两项回顾性研究提示，对于HCC合并Ⅲ型PVTT病人，放疗优于手术；对于HCC合并Ⅱ型PVTT，二者疗效相似；对于HCC合并Ⅰ型PVTT病人，手术治疗优于放疗［13-14］。笔者团队的前期研究发现，TACE+RT治疗HCC合并大血管癌栓（包括PVTT、下腔静脉癌栓、肝内静脉癌栓）优于单独放疗［15］。可见，TACE+RT可作为HCC合并PVTT优势互补的局部治疗方案。本研究中，TACE+RT治疗后的中位生存期为14个月。Im等［16］基于多中心例HCC合并PVTT病人资料探讨最佳放疗策略，也发现生物放疗剂量＞45Gy、联合TACE是病人的独立预后因素。Yoon等［6］在年报道一项前瞻性随机对照研究，将90例未经治疗的局部晚期HCC伴血管浸润病人按照1∶1随机分配至TACE+RT组与索拉非尼组，TACE+RT组的无疾病进展生存时间、客观应答和总体生存率均显著优于索拉非尼组，该研究进一步提高了TACE+RT治疗静脉癌栓的临床地位。
TACE+RT有望使HCC合并PVTT降期转化后进行根治性手术切除，使病人获得可观的长期生存。Yoon等［6］的研究中TACE+RT组有5例（11%）病人降期获得根治性手术切除，其中4例长期存活［6］。Yeh等［17］报道例HCC合并PVTT病人经放疗后客观缓解率达61.5%，其中12例（11%）病人在放疗后降期并获得根治性切除，中位生存时间为30个月，2年总体生存率为67%。Chong等［18］报道98例病人接受TACE+RT，有26例（26.5%）降期并行根治性切除术；降期+手术组病人的癌症特异性生存率明显高于直接手术组（中位生存期：62个月vs.15个月，P=0.）。Lee等［19］也报道了41例（16.9%）病人接受TACE+RT降期后行根治性切除的5年生存率显著高于单纯TACE+RT组（49.6%vs.9.8%，P=0.）。此外，在降期治疗的窗口期，外科医师不仅能筛选出适合手术的病人，还能观察到易发生肝内或肝外转移的病人，并尽早给予系统治疗，即使在窗口期中发生转移而降期失败的这部分病人，TACE+RT治疗已是规范合理的肝细胞癌治疗策略，避免了其接受外科手术的创伤。笔者单位启动了一项TACE+RT作为基础的降期转化治疗前瞻性研究，初步的降期转化率可观（尚未发表）。
本研究存在一定的局限性：首先，研究结论基于单中心回顾性设计分析；其次，TACE+RT组病人入组时间跨度较大，病例数不多，TACE+RT方案存在一定的变化，虽采用倾向性评分匹配的方法减少选择偏差，但匹配后两组病例数偏少，不能完全排除可能存在的偏倚，后期将继续累积病例；另外，研究队列以乙型肝炎相关HCC为主，研究结果是否适用于其他病因的HCC仍需验证。
综上所述，外科手术与TACE+RT治疗HCC合并PVTT病人的生存获益相似，手术切除对于程氏分型Ⅰ型PVTT的疗效明显优于Ⅱ、Ⅲ型。对于Ⅱ、Ⅲ型PVTT病人，TACE+RT可能是有效的一线治疗方案，但仍需进一步开展多中心的前瞻性随机对照研究以验证上述观点。
参考文献
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［1］TorreLA，BrayF，SiegelRL，etal.Globalcancerstatistics，［J］.CACancerJClin，，65（2）:87-.
［2］钟鉴宏，游雪梅，马良，等.~医院肝细胞癌肿瘤分期及首次治疗方法调查分析［J］.中国癌症防治杂志，，7（6）:21-25.
［3］CheungTK，LaiCL，WongBC，etal.Clinicalfeatures，biochemicalparameters，andvirologicalprofilesofpatientswithhepatocellularcarcinomainHongKong［J］.AlimentPharmacolTher，2，24（4）:-.
［4］Schoniger-HekeleM，MullerC，KutilekM，etal.HepatocellularcarcinomainCentralEurope:prognosticfeaturesandsurvival［J］.Gut，2，48（1）:-.
［5］中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范（年版）［J］.中国实用外科杂志，，40(2)：-.
［6］YoonSM，RyooBY，LeeSJ，etal.Efficacyandsafetyoftransarterialchemoembolizationplusexternalbeamradiotherapyvssorafenibinhepatocellularcarcinomawithmacroscopicvasculartnvasion:arandomizedclinicaltrial［J］.JAMAOncol，，4（5）:-.
［7］ChengS，ChenM，CaiJ，etal.Chineseexpertconsensusonmultidisciplinarydiagnosisandtreatmentofhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombus（Edition）［J］.LiverCancer，，9（1）:28-40.
［8］LiangSX，ZhuXD，LuHJ，etal.Hypofractionatedthree-dimensionalconformalradiationtherapyforprimarylivercarcinoma［J］.Cancer，，（10）:-.
［9］中国医师协会肝癌专业委员会.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（年版）［J］.中国实用外科杂志，，39(1):46-52.
［10］WeiX，JiangY，ZhangX，etal.Neoadjuvantthree-dimensionalconformalradiotherapyforresectablehepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombus:Arandomized，open-label，multicentercontrolledstudy［J］.JClinOncol，：JCO.
［11］SunJ，YangL，ShiJ，etal.PostoperativeadjuvantIMRTforpatientswithHCCandportalveintumorthrombus:Anopen-labelrandomizedcontrolledtrial［J］.RadiotherOncol，，:20-25.
［12］ZengZC，FanJ，TangZY，etal.A
