作者：栗力(医院)
动脉粥样硬化是一个系统性疾病，可导致脑卒中、心绞痛、心肌梗死、间歇性跛行、严重肢体缺血等。周围动脉性疾病（PAD）是全身动脉粥样硬化的局部表现。诸多动脉粥样硬化危险因素，如年龄、高血压、糖尿病、吸烟、高血脂等均可增加PAD发病风险。PAD患病率随年龄增长而增[1，2]。有关中国人群研究[3，4]表明，在合并心血管疾病的患者中，PAD的患病率为29％；在不合并心血管疾病的患者中，PAD的患病率为16.6％（以ABI≤0.9诊断PAD）。
PAD的主要危害：一方面为跛行和非典型疼痛的局部症状，导致健康水平和生活质量下降；一方面对心血管系统的影响，使得心脑血管疾病发病率和死亡率增加。PAD的自然病程中，有近一半的患者出现PAD典型的间歇性跛行，约3％的患者出现重度肢体缺血，1年死亡率达25％。间歇性跛行患者5年后生存率为70％左右、10年后变成40-50％，而重症肢体缺血患者生存率更低，10年后生存率已不足10％[5]。荟萃分析显示，ABI较低可使全因死亡率增加60％，心血管死亡率增加96％，冠心病风险增加45％，卒中风险增加35％[6]，严重者，5年死亡率高于乳腺癌、直肠结肠癌[7，8]。
PAD是全身动脉粥样硬化的局部表现，其治疗注定了是一个长期的过程，药物不可或缺。泛大西洋协作组（TASC）第二版指南指出，PAD治疗有两个目标：
改善患者肢体症状；减少心脑血管事件[9]，PAD的治疗首先要纠正危险因素，依据病变严重程度进行药物或手术治疗。对于典型的间歇性跛行症状患者，根据ABI结果确诊下肢动脉疾病，纠正危险因素，如戒烟、治疗高血压、高血脂及糖尿病。药物治疗中，除了扩张血管治疗，还推荐抗血小板治疗和他汀类调脂治疗。对严重肢体缺血和急性肢体缺血的患者应立即抗凝治疗，并根据病情选择血管腔内介入治疗或外科手术，尽量挽救肢体、减少截肢。
药物治疗在PAD治疗中占据重要地位。对于接受血运重建的患者而言，药物治疗仍是必要的支持和补充，围手术期和术后均需进行规范的药物治疗，尤其是抗血小板治疗。
1.主要抗血小板药物及作用机制：
1.1.阿司匹林（ASA）：将血小板环氧化酶不可逆性乙酰化，阻止血栓素A2形成。阿司匹林是抗血小板治疗的基石,在动脉硬化性心血管疾病中应用广泛，其安全性和有效性已经过百年证明，为治疗动脉血栓病的金标准。但ATC最新Meta分析结果：阿司匹林无论用于一级或二级预防，降低严重血管事件发生率的同时有增加颅外大出血的发生风险。
1.2.ADP受体拮抗剂：噻吩吡啶、氯吡格雷等药物是通过抑制P2Y12受体的信号传递，从而抑制通过ADP的血小板激活，并限制ADP调节的GPIIb/IIIa构型变化为活性形式。由于噻氯匹啶导致血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少的副作用，使其临床应用受限。氯吡格雷在服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态，使血小板聚集率抑制40-60％,停药5天恢复。
1.3.西洛他唑为磷酸二酯酶-3(PDE-3)抑制剂，可以抑制血小板聚集、扩张周围动脉血管、抑制血管平滑肌细胞增殖。西洛他唑抗血小板作用源自抑制由ADP、胶原蛋白、肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集，比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力。欧/美洲血管外科、血管内科、心内科、放射科等相关14个学会共同推出西洛他唑为间歇性跛行的一线治疗药物。跨大西洋外周动脉疾病诊疗的多学会专家共识建议：西洛他唑是治疗间歇性跛行的一线药物。证据表明：服用3～6个月西洛他唑，可改善病人跑步机运动的能力和生活质量。
1.4.贝前列素钠的使用得到众多指南的推荐。贝前列素钠具有扩张血管和抗动脉粥样硬化两方面的药理作用。其抗动脉粥样硬化是通过抗血小板作用、保护血管内皮、抑制内膜增殖来实现的，故可用于血管成形术后再狭窄的防治。贝前列素钠具有良好的安全性。不良反应发生率低，仅为4.9％,多为轻微、一过性、可逆的。如颜面潮红、面部发热、恶心、腹泻、头痛。因此，贝前列素钠可用于PAD术前术后，不仅能改善局部症状，还能带来心脑血管获益。
2.抗血小板治疗方案：
2．1.单药抗血小板：
阿司匹林治疗建议:治疗剂量为-mg/d；有出血危险因素的患者，应选择较低剂量阿司匹林(75mg-mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代，因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，可同时给质子泵抑制剂。西洛他唑mg/d或mgBid，对血小板聚集率的影响可维持24小时，为可逆性抑制血小板,停药48小时活性恢复，对出血时间影响最小，联合用药不增加出血，可替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受者
2.2.双重/三重抗血小板治疗：
约10％的病人不能耐受ASA，约8-38％的病人有“ASA抵抗”；对部分患者单用ASA作用较弱。不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药,部分接受下肢动脉成形术后、人工血管移植术后的患者需要双联抗血小板治疗。部分腔内治疗术后，接受三重抗血小板药物，即西洛他唑联合阿司匹林、氯吡格雷，可强化抗血小板聚集，提高下肢动脉的通畅率、改善预后。
2.3.氯吡格雷治疗建议:
服用氯吡格雷，拟行择期行外科手术者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非手术紧急程度大于出血危险；如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2.0-3.0，若此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测，将INR调整在2.0-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg。
2.4.抗血小板药物“反应的多样性”。
“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法不准确,应是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现。服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况，服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs，氯吡格雷可与所有的他汀合用。
3.特殊人群的抗血小板治疗
3.1.老年人治疗决策需个体化，老年人同样从双联抗血小板的治疗方案中获益。
ASA+氯吡格雷长期治疗，剂量可酌情减量，阿司匹林的剂量建议不要超过mg，氯吡格雷剂量建议为50～75mg/d。
3.2.肾功能不全患者
肾功能不全是PAD患者预后不良的独立危险因素，目前无证据显示，对于轻中度肾功能不全患者需要调整抗血小板药物的剂量。要动态评价肾功能，严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30％）抗血小板药物应减量。
3.3.手术或有创操作时的处理
择期手术需平衡手术带来出血和停药后血栓事件风险,决定是否停用抗血小板治疗；服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物。
3.4.出血并发症及处理
轻微出血者可以继续服用抗血小板药物治疗；严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗血小板作用。ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转。如果需要立即纠正抗血小板作用需要输血小板，建议剂量1-2个单位（机采血小板每ml含2.5×血小板）。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和肝素诱导血小板减少症（HIT）为血小板输注禁忌。
输血适应证：出血导致血流动力学异常（低血压）或贫血。应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积25％或HB80g/L可暂不输血。
总之，ASA和/或氯吡格雷的应用，尽管不能增加步行距离，但可降低PAD患者的心脑血管风险，减少死亡。下肢动脉腔内治疗术后，双联抗血小板治疗获益明显。西洛他唑虽可增加无痛步行距离和时间，但不能减低心血管事件风险，且对充血性心力衰竭患者为禁忌。对于高血栓风险、低出血风险的下肢动脉腔内治疗术后患者应用双重/三重抗血小板治疗，可提高通畅率。
在临床应用抗血小板治疗中，应全面评估患者临床特点（性别、年龄、体重、肝肾功能、血小板计数、凝血功能、心脑血管疾病、糖尿病等伴随疾病情况）；动态评估血栓形成与出血风险，合理与抗凝治疗联合；对特殊人群，在不同时间点均应个体化治疗，酌情应用单药/双重/三重抗血小板，标准剂量/低剂量。应定期监测化验指标，密切临床随访。
参考文献（略）
立即
